Sancti Spíritus presenta un relieve variado, caracterizado por regiones montañosas rodeadas por zonas de topografía alomada y áreas cenagosas al sur. Se destacan la Loma de Banao y la Sierra de Trinidad, ambas pertenecientes a la cadena montañosa Guamuhaya (Escambray), considerada una de las tres más notables del país. También predomina la roca sedimentaria. En la parte norte aparece una franja estrecha de la llanura del Norte de Cuba Central, se destacan las sierras de Bamburanao y Meneses-Cueto. La mayor elevación es Pico Potrerillo con 931 metros de altura.